Tema: “Regulación postraduccional de transportadores ABC intestinales por citoquinas proinflamatorias de relevancia fisiopatológica: mecanismos moleculares, impacto toxicofarmacológico y estrategias terapéuticas. Utilización de modelos intestinales in vitro”.

Resumen:
Los transportadores ABC (ATP binding cassette) intestinales presentes en la membrana apical del enterocito, desempeñan un papel clave en la eliminación y biodisponibilidad de sustancias tóxicas ambientales y de drogas terapéuticas oralmente ingeridas, constituyendo así un componente funcional esencial de la denominada barrera bioquímica intestinal. Dos de los miembros más relevantes son: la proteína asociada a resistencia a multidrogas 2 (MRP2) y la P-glicoproteína (P-gp), que pueden ser reguladas transcripcional y/o postranscripcionalmente. Particularmente, su regulación postraduccional puede implicar cambios en la localización de membrana y en su actividad intrínseca. Estas modificaciones suelen están asociadas a fenómenos de fosforilaciones selectivas y pueden ocurrir bajo situaciones patológicas. La inflamación aguda es una respuesta de defensa a diferentes agresiones (respuesta inflamatoria aguda, RIA), que rápidamente puede volverse grave, siendo un caso particular las infecciones y el intestino un órgano especialmente vulnerable a estos procesos.

Una consecuencia frecuente es la alteración en la biodisponibilidad de medicamentos administrados oralmente, que son sustratos de los transportadores ABC arriba citados. Aunque la causa de dichas alteraciones no es totalmente comprendida, es factible que tengan origen en la afectación de la función de barrera dependiente de los transportadores apicales. De los mediadores químicos involucrados en la RIA, IL-1β y TNF-α desempeñan un papel central en su iniciación y amplificación, y en sus consecuencias.

Asimismo, tales citoquinas desempeñan un papel central en numerosas enfermedades asociadas a la disfunción de la barrera epitelial intestinal. Al presente, se desconoce el impacto de estas citoquinas sobre la actividad de los transportadores ABC intestinales, particularmente en forma aguda y mediante regulación postraduccional.

Dado que la pérdida de la barrera bioquímica intestinal es un factor clave en la falla de la eficacia/seguridad de la farmacoterapia dirigida a combatir el propio proceso inflamatorio, así como una causa primaria de enfermedades inflamatorias intestinales, proponemos: caracterizar el mecanismo de regulación postraduccional de MRP2 y P-gp intestinales en respuesta a las citoquinas proinflamatorias IL-1β y TNF-α y el impacto en su función de barrera, especialmente contra la absorción intestinal de fármacos y contaminantes dietarios, sustratos de estos transportadores. Se pretende además evaluar estrategias terapéuticas con potencial efecto beneficioso preventivo y/o de reversión.

Para ello, utilizaremos los modelos intestinales in vitro Caco-2, sacos intestinales y organoides intestinales, así como diversas técnicas de biología molecular y celular.

Lugar de trabajo: IFISE (Instituto de Fisiología Experimental)- CONICET, UNR–Universidad Nacional de Rosario, Suipacha 570, (2000) Rosario, Argentina.

Requisitos: Graduado/a a la fecha de inicio de la beca de Bioquímica, Biotecnología, Biología, Medicina o carreras afines con conocimientos básicos de Biología Molecular y Celular.

Documentación solicitada:
*CV (con teléfono de contacto).

Postulaciones abiertas hasta septiembre 2023.

Fecha de inicio de la beca: noviembre-diciembre 2023.

Contacto: villanueva@ifise-conicet.gov.ar ; vperdomo@fbioyf.unr.edu.ar